Θεραπευτικά «όπλα» έναντι της πανδημίας από τον νέο κορωνοϊό...

Υπό την ενοποιητική θεματολογία: «Χημεία-η ζωή μας, το μέλλον μας» το έτος 2011 είχε ανακηρυχθεί ομοφώνως, μετά από σχετική εισήγηση στην 63η Γενική Συνέλευση του Οργανισμού Ηνωμένων Εθνών, ως διεθνές έτος Χημείας και είχε τεθεί υπό την εποπτεία της Εκπαιδευτικής, Επιστημονικής και Πολιτιστικής Οργάνωσης των Ηνωμένων Εθνών (UNESCO), καθώς και της Διεθνούς Ένωσης Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC). Η κεντρική οδηγία ήταν, εκτός των άλλων, να αναδειχθεί η επιστήμη της Χημείας, τα επιτεύγματα και η συνεισφορά της στην πρόοδο και την ευημερία της ανθρωπότητας. 
Σχεδόν 10 χρόνια μετά, η σημασία του παραπάνω τίτλου επιβεβαιώνεται και γίνεται αντιληπτή η τεράστια συνεισφορά της επιστήμης της Χημείας στην ανθρωπότητα, έστω από ορισμένους, έστω εν μέσω της πανδημίας.
Παρόλο που η ανάπτυξη εμβολίων για την αντιμετώπιση της πανδημίας από τον κορωνοϊό του SARS-CoV-2 εξελίσσεται με πρωτοφανή ρυθμό, είναι σχεδόν βέβαιο ότι ένα τουλάχιστον ασφαλές και αποτελεσματικό εμβόλιο δεν θα είναι διαθέσιμο πριν από το τέλος του 2020, κατ’ άλλους δε, ειδικούς επιστήμονες που ασχολούνται με την ανάπτυξη εμβολίων, πριν από τα μέσα του 2021.
Ως εκ τούτου, η υφήλιος έχει εναποθέσει τις ελπίδες της, στην ταχύτερη ανακάλυψη, μιας ικανοποιητικής φαρμακευτικής/θεραπευτικής αγωγής από ήδη εγκεκριμένα, κατά το μάλλον ή ήττον ασφαλή, φαρμακευτικά σκευάσματα, τα οποία χορηγούνται έναντι πάσης φύσεως ασθενειών. Ελπίζεται ότι οι ήδη νοσούντες, καθώς και οι μελλοντικοί, εν δυνάμει όλοι μας, θα μπορούσαν να βοηθηθούν, πράγμα που έχει αρχίσει να διαφαίνεται από ήδη υπάρχοντα και χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά σκευάσματα. Θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι η στοχευμένη ανάπτυξη ενός νέου, μη υπάρχοντος φαρμάκου, δηλαδή ο σχεδιασμός, η σύνθεση, ο εργαστηριακός και κλινικός έλεγχος (ex vitro, ex vivo, in vivo και κλινικές δοκιμές I-IV) και τελικώς η έγκριση, όταν αυτή επιτυγχάνεται, απαιτεί από 5 χρόνια, στην καλύτερη περίπτωση ταχείας έγκρισης φαρμάκων, ενίοτε, δε, έως και περισσότερα από 10 χρόνια!
Γίνεται, συνεπώς, αντιληπτό γιατί η παγκόσμια ερευνητική κοινότητα στρέφεται στην ανάπτυξη εμβολίων κι έχει θέσει στο επίκεντρο, στην τρέχουσα χρονική περίοδο της πανδημίας, τον έλεγχο υπαρχόντων φαρμάκων, τα οποία εγκρίθηκαν όλα τα προηγούμενα χρόνια έναντι άλλων ασθενειών, από ερευνητές-χημικούς, και μάλιστα οργανικούς συνθετικούς χημικούς, κατά κανόνα νέους, σε εργαστήρια καινοτόμων φαρμακευτικών εταιρειών, συχνά και με τη συμμετοχή / σύμπραξη πανεπιστημιακών ιδρυμάτων και ερευνητικών κέντρων. 
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα που ελέγχονται έναντι του SARS-CoV-2, κατά κανόνα ανήκουν σε μία από τις ακόλουθες τρεις ομάδες:
- Αντι-ιικά φάρμακα, τα οποία αναπτύχθηκαν αρχικά έναντι των ιών HIV, Ebola, ηπατίτιδα C, γρίπης, SARS ή MERS, κι έχουν σχεδιαστεί ώστε να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ιών ή/και να τους παρεμποδίζουν να εισέλθουν εντός των κυττάρων των πνευμόνων και άλλων οργάνων. Δοκιμάζεται, επίσης, η αποτελεσματικότητά ενός παλαιού φαρμάκου έναντι της ελονοσίας, καθώς μόλις πρόσφατα διαπιστώθηκε η αντι-ιική του δραστικότητα.
- Ανοσορυθμιστές, οι οποίοι αναπτύχθηκαν έναντι της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή των φλεγμονωδών ασθενειών του εντέρου, που αποσκοπούν στο να περιορίσουν τις αμυντικές αντιδράσεις του οργανισμού, έτσι ώστε να μην προκαλέσουν μεγαλύτερες βλάβες από τους ίδιους τους ιούς.
- Φάρμακα για πνευμονοπάθειες, όπως κατά της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης, τα οποία βοηθούν ώστε οι πνεύμονες των ασθενών να είναι σε θέση να τροφοδοτήσουν το αίμα με αρκετό οξυγόνο.
Μια σειρά μελετών έναντι του Covid-19 με ήδη διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα άρχισε στην Κίνα, κυριολεκτικά μέσα στον πανικό. Περιλάμβανε περιορισμένο αριθμό ασθενών, ενώ συχνά δεν υπήρχε άμεση σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν βασική ιατρική φροντίδα, χωρίς πρόσθετη φαρμακευτική αγωγή.  Τέτοιες μελέτες μπορούν να διενεργηθούν τάχιστα, τα αποτελέσματά τους όμως είναι συχνά διφορούμενα και μη αξιοποιήσιμα. Ως εκ τούτου, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) απηύθυνε έκκληση σε εταιρείες και ερευνητικά ιδρύματα να οργανώσουν διακρατικές, ελεγχόμενες και τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ασθενών για μια σειρά φαρμάκων. Οι εν λόγω μελέτες (https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung) διενεργούνται με τη συμμετοχή πολλών ιατρικών μονάδων (νοσοκομείων), με τους ασθενείς να ταξινομούνται σε ομάδες, όπου οι πρόθυμοι ασθενείς, ήτοι αυτοί που δίνουν τη συγκατάθεσή τους, κατανέμονται τυχαία σε μία από τις ομάδες. Κάθε ομάδα λαμβάνει διαφορετική θεραπεία, εκτός από μία ομάδα ασθενών, την ομάδα ελέγχου, όλες δε τυγχάνουν της ίδιας βασικής ιατρικής περίθαλψης. 
Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) ανακοίνωσε πρόσφατα μια μελέτη με την ονομασία SOLIDARITY, αποσκοπώντας στη σύγκριση τεσσάρων θεραπειών, τόσο με τη βασική θεραπεία, όσο και μεταξύ των (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019). Η συνολική μελέτη συμπεριλαμβάνει τις ακόλουθες επί μέρους μελέτες (τύπους θεραπείας/πρωτόκολλα θεραπείας), στις οποίες συμμετέχουν αρκετές χιλιάδες ασθενείς, κατανεμημένοι τυχαία:
1. Βασική θεραπεία, μόνο.
2. Βασική θεραπεία + Remdesivir (αναστολέας της RNA πολυμεράσης του ιού).
3. Βασική θεραπεία + Ritonavir / Lopinavir (φάρμακα έναντι του ιού HIV, αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2).
4. Βασική θεραπεία + Ritonavir / Lopinavir + Ιντερφερόνη-β (πρώιμη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας).
5. Βασική θεραπεία + Chloroquine (Χλωροκίνη, φάρμακο κατά της ελονοσίας).
Στην ανωτέρω μελέτη, εκτός μιας σειράς ιατρικών ιδρυμάτων ευρωπαϊκών χωρών και των Η.Π.Α, συμμετέχουν και ιατρικά ιδρύματα από την Αργεντινή, το Ιράν, και τη Νότια Αφρική. Μια επιτροπή παρακολούθησης επανεξετάζει ανά τακτά χρονικά διαστήματα τα ενδιάμεσα αποτελέσματα των επί μέρους μελετών και με όποιες από αυτές δεν καταγράφεται βελτίωση της κατάστασης των ασθενών, ή καταγράφεται επιδείνωση συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, η μελέτη διακόπτεται πάραυτα. Είναι, δε, επιτρεπτή, σύμφωνα με σχετικές οδηγίες, η δοκιμή / προσθήκη επιπλέον θεραπευτικών «όπλων» στη μελέτη.
Ταυτόχρονα, ξεκίνησε η μελέτη DISCOVERY σε χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης και του Ηνωμένου Βασιλείου, με μια πολύ παρόμοια δομή, που συντονίζεται από τον Γαλλικό Ερευνητικό Οργανισμό INSERM. Περίπου 3.200 ασθενείς από τη Γερμανία, το Βέλγιο, τη Γαλλία, το Λουξεμβούργο, τις Κάτω Χώρες, την Ισπανία, τη Σουηδία και το Ηνωμένο Βασίλειο θα λάβουν ή ήδη λαμβάνουν μέρος στην εν λόγω μελέτη. Αντί της Χλωροκίνης, θα χρησιμοποιηθεί ένα ανάλογο αυτής, με παρόμοια μοριακή δομή και δράση, η Υδροξυχλωροκίνη, κι όχι Υδροχλωροκίνη που συχνά αναφέρεται από τα μέσα ενημέρωσης, ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που χορηγείται για την πρόληψη και τη θεραπεία της ελονοσίας σε περιοχές όπου η ελονοσία παραμένει ευαίσθητη σε Χλωροκίνη, καθώς και για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του λύκου και της επιβραδυνομένης δερματικής πορφυρίας.
Μια άλλη ευρείας κλίμακας μελέτη, με την ονομασία RECOVERY, έχει ξεκινήσει από ιατρούς του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, με τα κάτωθι θεραπευτικά πρωτόκολλα:
1. Βασική θεραπεία, μόνο.
2. Βασική θεραπεία + Ritonavir / Lopinavir (φάρμακα έναντι του ιού HIV, αναστολείς των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2).
3. Βασική θεραπεία + Ιντερφερόνη-β (πρώιμη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας).
4. Βασική θεραπεία + Dexamethazone (ένα συνθετικό γλυκοκορτικοειδές, με πολλές θεραπευτικές χρήσεις, συμπεριλαμβανομένων των ρευματοειδών παθήσεων, ορισμένων δερματικών παθήσεων, σοβαρών αλλεργιών, άσθματος, χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, κ.ά).
5. Βασική θεραπεία  + Hydroxychloroquine (Υδροξυχλωροκίνη), 

Αντιιικά φάρμακα - Παραδείγματα φαρμάκων των οποίων η δράση ελέγχεται έναντι του SARS-CoV-2.
Το Remdesivir (κωδική ονομασία GS-5734) σχεδιάστηκε και συντέθηκε αρχικά από μία ομάδα χημικών ερευνητών της εταιρείας Gilead Sciences (Η.Π.Α.) (Patent US 9724360, Gilead Sciences Inc.) κατά των λοιμώξεων του Ebola, έναντι του οποίου δεν κατέδειξε και τόσο ικανοποιητική δράση, ενώ διαπιστώθηκε εργαστηριακά η δραστικότητά του έναντι των ιών MERS. (Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys." Nature. 531 (7594): 381–385). Στην τρέχουσα περίοδο της πανδημίας ελέγχεται ενάντια στον SARS-CoV-2, με άκρως ικανοποιητικά έως και εντυπωσιακά αποτελέσματα. Το Remdesivir είναι ένα νουκλεοτιδικό ανάλογο, συγκεκριμένα ένα ανάλογο της αδενοσίνης, που τη μιμείται (αδενοσίνη: δομικό συστατικό του γονιδιώματος του RNA των ιών, που φέρει ως βάση την αδενίνη), παρεμβαίνοντας στην RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση, δηλαδή στο ένζυμο που χρησιμοποιούν οι ιοί για να αντιγράψουν τα γονιδιώματά τους. Στοχεύοντας αυτό το ένζυμο, ο ιός δεν μπορεί να αναπαραχθεί. 
Σε μία ανοιχτή επιστολή ο Πρόεδρος και Γενικός Διευθυντής Daniel O’Day της Φαρμακοβιομηχανίας Gilead Sciences (κάτοχος του διπλώματος ευρεσιτεχνίας του Remdesivir), με την ευκαιρία μιας δημοσιευθείσας μελέτης στο περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM), αναφορικά με το φάρμακο Remdesivir, αναφέρεται στα θεραπευτικά αποτελέσματα του εν λόγω σκευάσματος, ομολογουμένως, μιας μικρής ομάδας ασθενών με σοβαρά συμπτώματα του Covid-19, ως εξής (https://www.gilead.com/stories/articles/an-open-letter-from-our-chairman-and-ceo-april-10): «…Τα αποτελέσματα καλύπτουν 53 από τους πρώτους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία και έδειξαν ότι η πλειοψηφία παρουσίασε κλινική βελτίωση μετά τη λήψη του φαρμάκου Remdesivir. Αναγνωρίζουμε τους περιορισμούς αυτών των δεδομένων παρηγορητικής χρήσης από καθαρά ερευνητική σκοπιά, ενώ γνωρίζουμε ότι έχουν μεγαλύτερη σημασία για τους ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα βελτιώθηκαν…..». Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα ευρείας κλίμακας μελετών (βλ. παραπάνω σύνδεσμο), με αριθμό ασθενών 400+, 800+ και 10.000+ αναμένονται προς τα τέλη Απριλίου, τα τέλη Μαΐου και μετά τον Ιούνιο, αντίστοιχα.
Η Χλωροκίνη, ευρέως πλέον γνωστή, ανακαλύφθηκε/αναπτύχθηκε από το χημικό/ερευνητή Hans Andersag στην χημική και φαρμακευτική εταιρεία Bayer (Bayer in Wuppertal-Elberfeld) το 1934 και εχορηγείτο επί σειρά ετών ως αποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή κατά της ελονοσίας, σε κάποιες περιπτώσεις έως και σήμερα. Αν και τα τελευταία χρόνια έχει συνταγογραφηθεί ελάχιστα, ωστόσο, κατόπιν εργαστηριακών και κλινικών μελετών, έχει αποδειχθεί από Κινέζους ερευνητές σχετική αποτελεσματικότητα αυτού κατά του SARS-CoV-2. Μένει να αποδειχθεί, η αποτελεσματικότητά του σε ευρείας κλίμακας μελέτες, καθώς και σε συνδυασμό και με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα.
Γίνεται κατανοητό, ότι καινοτόμες φαρμακευτικές εταιρείες, ερευνητικές ομάδες σε πανεπιστήμια και ερευνητικά κέντρα, παγκοσμίως, στον τομέα σχεδιασμού, της σύνθεσης και ανάπτυξης και καινοτόμων φαρμακευτικών σκευασμάτων απασχολούν κυρίως χημικούς ερευνητές. Μεγάλος αριθμός, αρκετών χιλιάδων, πρωτότυπων χημικών συνθετικών ενώσεων διατίθενται ήδη, ή βρίσκονται σε τελικές μελέτες ή στο τελικό στάδιο έγκρισης από τις αρμόδιες αρχές και αφορούν τον καρκίνο, καρδιαγγειακές παθήσεις, αυτοάνοσα νοσήματα/μεταμοσχεύσεις, μεταβολικά νοσήματα, παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, την αντιμετώπιση πάσης φύσεως λοιμώξεων, με το σχεδιασμό και τη σύνθεση δεύτερης, τρίτης γενιάς αντιβιοτικών, αντιμετωπίζοντας τον «αφανισμό» του ανθρώπου, αλλά και αντι-ιικών...
Με την αξιοποίηση πλήθους πληροφοριών από την αποκρυπτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, χάρη στα επιτεύγματα της επιστήμης της βιολογίας, οι ερευνητές χημικοί έχουν οδηγηθεί στη σύνθεση και στην αιτιολογική θεραπεία παθήσεων του ανθρώπου, αλλά και στην έγκαιρη πρόγνωση και διάγνωση σοβαρών ασθενειών. Στην αντιμετώπιση της επάρατης νόσου, για παράδειγμα, οι προσπάθειες των χημικών ερευνητών κατευθύνονται στην ανακάλυψη ειδικών, στοχευμένων θεραπειών που επικεντρώνονται σε παθολογικώς διακριτούς τύπους καρκινικών όγκων, ώστε να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα μέσω της εκλεκτικότητας των φαρμάκων, ελαχιστοποιώντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τις ανεπιθύμητες παρενέργειες. Τα παραδείγματα προσφοράς εκ μέρους της επιστήμης της Χημείας είναι ανεξάντλητα και, ασφαλώς, δεν περιορίζονται μόνο στην ανάπτυξη των φαρμάκων.
Το τίμημα φυσικά για τους εργαστηριακούς χημικούς ερευνητές είναι μεγάλο, καθώς στην προσπάθειά τους να βοηθήσουν τον άνθρωπο, έχουν καταστήσει ακούσια τους ίδιους, με τη βιοσυσσώρευση χημικών τοξικών και μεταλλαξιογόνων ενώσεων, πειραματόζωα, με σοβαρές συνέπειες στην υγεία τους και στο προσδόκιμο ζωής τους. Ενώ ο σχεδιασμός, η σύνθεση, η ταυτοποίηση και ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος ενός εν δυνάμει φαρμάκου διενεργείται αποκλειστικά από ερευνητές χημικούς, πιστώνεται η ανάπτυξή του σε άλλες επιστήμες, ενώ τα όποια τοξικά απόβλητα κατά τη σύνθεση του φαρμάκου χρεώνονται στην επιστήμη της Χημείας.
Αν εστιάσουμε σε δύο πολλά υποσχόμενα φαρμακευτικά σκευάσματα, την Χλωροκίνη (Chloroquine) και τη Ρεμδεσιβίρη (Remdesivir) έναντι του SARS-CoV-2, το μεν πρώτο ανακαλύφθηκε από συνθετικό χημικό το 1934, σε ηλικία μόλις 32 ετών, ο οποίος και απεβίωσε στα 52 του, ενώ το δεύτερο σχεδιάστηκε, συντέθηκε (ήδη από το 2014) και διερευνήθηκε ως προς τη βιολογική και φαρμακευτική του δράση από επίσης μια ομάδα συνθετικών οργανικών χημικών το 2017 (Patent No.: US 9,724,360 B2, Date of Patent: Aug. 8, 2017). 
Ας είμαστε αισιόδοξοι! Με μια ηγεσία που φρόντισε και ενήργησε εγκαίρως, με το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της χώρας μας κι όλους τους εμπλεκόμενους επιστήμονες και μη, να βρίσκονται στις επάλξεις και να εργάζονται με πάθος νυχθημερόν, είναι βέβαιο ότι θα νικήσουμε!

* Ο Καθηγητής κ. Κωνσταντίνος Σκομπρίδης είναι πρώην Πρόεδρος (για δύο τριετίες) του Περιφ. Τμήματος Ηπείρου, Κέρκυρας και Λευκάδας της Ένωσης Ελλήνων Χημικών, πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Ομοσπονδιακό Πολυτεχνείο της Ζυρίχης, ΕΤΗ Zürich, και στα Κεντρικά Ερευνητικά Εργαστήρια (Central Research Laboratory) της Φαρμακοβιομηχανίας Ciba-Geigy, νυν Novartis, στη Βασιλεία της Ελβετίας.